La costruzione della chiesa si protrasse per oltre un secolo, fu ultimata nel 1377, senza che fossero rispettati gli originali progetti, duecentesco,e trecentesco. Tra il Quattrocento e il Cinquecento,la chiesa venne decorata con affreschi, edicole e cappelle; mentre il campanile iniziato alla fine del Cinquecento fu terminato nel 1602. Tra il Seicento e il Settecento la chiesa venne modificata secondo lo stile barocco, la cripta divisa in due oratori affrescati. Con la dominazione francese nel 1808 la chiesa inferiore fu sconsacrata e il convento dei Francescani soppresso. I lavori di restauro si svolsero durante i primi anni del '900. L'aspetto interno della chiesa risale al XIV secolo; esempio di gotico - francescano trecentesco: la bellissima vetrata circolare è opera di Guglielmo de Marcillat eseguita nel 1524. Nella cappella maggiore si trova il famoso capolavoro di Piero della Francesca: la "Leggenda della Vera Croce". Nel 1416 Baccio di Magio di Baccio commissionò la decorazione della cappella grande di S.Francesco. I lavori, iniziati nel 1447, furono affidati al fiorentino Bicci di Lorenzo che morì nel 1452 dopo aver dipinto sul prospetto dell'arco trionfale, le vele della volta e l'intradosso dell'arco. I lavori, furono affidati così,a Piero della Francesca, che iniziò l'opera direttamente nel 1452, terminando nel 1459. Il tema degli affreschi è ripreso dalla Leggenda della Croce, raccolta da Frate Iacopo da Varagine (Varazze) nel suo celebre libro, intitolato "Leggenda Aurea".